德國殷格翰 2025年5月20日 /美通社/ -- 2025年5月19日，勃林格殷格翰公布了FIBRONEER?-IPF和FIBRONEER?-ILD III期臨床試驗的詳細結果。這兩項臨床試驗分別評估了在研口服選擇性磷酸二酯酶4B (PDE4B)抑制劑nerandomilast在特發(fā)性肺纖維化(IPF)和進展性肺纖維化 (PPF)患者中的療效，受試者包含接受及未接受基礎抗纖維化治療的群體。研究結果已發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上，并作為最新突破性進展在美國胸科學會(ATS)2025年國際會議上進行了公布。
兩項臨床試驗中，9mg和18mg兩種劑量組均達到主要終點：與安慰劑相比，無論有無基礎抗纖維化治療，作為衡量肺功能的重要指標，[3]治療組在第52周時用力肺活量 (FVC) [mL] 較基線的絕對變化值均顯著降低。[1,2]
南加州大學洛杉磯分校凱克醫(yī)學院臨床醫(yī)學教授、醫(yī)學博士Toby Maher表示："科學界在推進新臨床研究時會經歷多重挑戰(zhàn)，因此特發(fā)性肺纖維化（IPF）和進展性肺纖維化（PPF）仍在持續(xù)給患者帶來毀滅性的影響。Nerandomilast兩項III期臨床試驗同時達到主要終點，是科學界的重大突破。這一成果彰顯了nerandomilast無論是作為單一療法還是與現(xiàn)有治療方案的聯(lián)合使用，在滿足患者未被滿足的治療需求方面均具有重要的潛在價值。"
在這兩項試驗中，觀察到因不良事件導致治療終止的發(fā)生率相當：在FIBRONEER?-IPF中，因不良事件導致治療終止的比例在nerandomilast 18mg組、9mg組及安慰劑組分別為14%、11.7%和10.7%。[1,2]在FIBRONEER?-ILD 中，因不良事件導致治療終止的比例在nerandomilast 18 mg組、9 mg組和安慰劑分別為8.1%、9%和10.2%。[2]在這兩項試驗中，nerandomilast組與安慰劑組在特定不良事件（血管炎、抑郁、自殺傾向或藥物性肝損傷）的發(fā)生率上均相似。[1,2]
勃林格殷格翰人用藥品業(yè)務負責人、執(zhí)行董事會成員Shashank Deshpande表示："特發(fā)性肺纖維化和進展性肺纖維化是預后極差的疾病，半數患者在確診后五年內死亡。盡管現(xiàn)實嚴峻，但持續(xù)的研究可能為患者帶來新的希望，目前仍亟需更多治療手段。Nerandomilast最新的療效、安全性和耐受性數據表明，其有望滿足特發(fā)性肺纖維化（IPF）和進展性肺纖維化（PPF）患者的治療需求。"
FIBRONEER ? -IPF ：研究設計與結果 [1]
FIBRONEER?-IPF (NCT05321069)是一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，旨在評估nerandomilast在特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者中至少治療52周時的療效和安全性。來自36個國家的1177名患者按1:1:1的比例隨機分配接受nerandomilast 9 mg，每日兩次（n=392）、nerandomilast 18 mg，每日兩次（n=392）或安慰劑（n=393）治療。隨機分組根據患者是否接受基礎抗纖維化治療進行分層，入組時有77.7%的患者正在接受尼達尼布或吡非尼酮治療。
治療第52周時的關鍵療效結果已發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學雜志》，包含：
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安慰劑
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Nerandomilast 9 mg 每天兩次 |
Nerandomilast 18 mg 每天兩次 |
| 主要終點 （ FVC 較基線變化的校正后均值） |
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| 所有患者 |
?183.5 mL (n=391) (95%[CI]: -210.9 至 -156.1) |
?138.6 mL (n=390) (95% [CI]: -165.6 至 -111.6) |
?114.7 mL (n=392) (95%[CI]: -141.8 至 -87.5) |
| 主要終點亞組分析（ FVC 較基線變化的校正后均值 ） * *試驗未預設檢驗亞組間差異的統(tǒng)計學效力 |
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| 未接受基礎抗纖維化治療 |
?148.7 mL (n=87) |
?70.4 mL (n=86) |
?79.2 mL (n=87) |
| 接受尼達尼布治療 |
?191.6 mL (n=172) |
?130.7 mL (n=184) |
?118.5 mL (n=178) |
| 接受吡非尼酮治療 |
?197.0 mL (n=132) |
?201.8 mL (n=120) |
?133.7 mL (n=127) |
關鍵次要復合終點（首次出現(xiàn)急性IPF/ILD加重、首次因呼吸系統(tǒng)原因住院或死亡時間）未達到。
最常見的不良事件是腹瀉：安慰劑組發(fā)生率16.0%，nerandomilast 9 mg組發(fā)生率31.1%、nerandomilast 18 mg組發(fā)生率41.3%。腹瀉是最常見的導致試驗方案終止的不良事件，因腹瀉導致停藥的比例在nerandomilast 9mg、nerandomilast 18mg和安慰劑組分別為1.8%、6.1%、0.5%。其他不良事件在各治療組之間發(fā)生率均衡，尤其是血管炎、抑郁、自殺傾向或藥物性肝損傷等特定關注的不良事件，在nerandomilast組與安慰劑組發(fā)生率相當。在各治療組中，接受基礎抗纖維化治療的患者因不良事件導致試驗方案終止的發(fā)生率均更高。接受安慰劑、nerandomilast 9 mg和nerandomilast 18 mg治療的患者中，嚴重不良事件的發(fā)生率分別為33%、31% 和 30%，致死性不良事件的發(fā)生率分別為 5%、4% 和 2%。
FIBRONEER?-ILD ：研究設計與結果 [2]
FIBRONEER?-ILD (NCT05321082) 是一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，旨在評估nerandomilast在進展性纖維化（PPF）患者中至少治療52周時的療效和安全性。共計1,176名來自44個國家及地區(qū)的患者按1:1:1的比例隨機分配，分別接受nerandomilast 9 mg每日兩次（n=393）、nerandomilast 18mg 每日兩次（n=391）或安慰劑每日兩次（n=392）治療。根據患者是否接受基礎抗纖維化治療進行分層分析，其中43.5%的患者正在接受尼達尼布治療。
治療第52周時的關鍵療效結果已發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學雜志》，包含：
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安慰劑
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Nerandomilast 9 mg 每日兩次 |
Nerandomilast 18 mg 每日兩次 |
| 主要終點 （ FVC 較基線變化的校正后均值） |
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| 所有患者 |
?165.8 mL (n=391) (95% [CI]: -190.5 至 -141.0) |
?84.6 mL (n=390) (95% [CI]: -109.6 至 -59.7) |
?98.6 mL (n=390) (95% [CI]: -123.7 至 -73.4) |
| 主要終點亞組分析（ FVC 較基線變化的校正后均值 ） * *試驗未預設檢驗亞組間差異的統(tǒng)計學效力 |
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| 未接受基礎治療 |
?154.1 mL (n=222) (95% [CI]: -187.1 至-121.2) |
?82.3 mL (n=217) (95% [CI]: -115.9 至 -48.8) |
?95.2 mL (n=220) (95% [CI]: -128.6 至 -61.9) |
| 接受尼達尼布治療* |
?180.9 mL (n=169) (95% [CI]: -218.6 至 -143.2) |
?87.8 mL (n=173) (95% [CI]: -125.4 至 -50.2) |
?102.9 mL (n=170) (95% [CI]: -141.2 至 -64.5) |
*2例患者服用的是吡非尼酮而非尼達尼布。這些被歸類為方案偏差，但這些患者的數據被作為基礎尼達尼布治療組的一部分進行分析。
關鍵次要復合終點（首次出現(xiàn)急性加重、因呼吸系統(tǒng)原因住院或死亡）無統(tǒng)計學意義，但兩個治療組的死亡率均較少：與安慰劑組（n=50/12.8%）相比，nerandomilast 9 mg組（n=33/8.4%）、nerandomilast 18 mg組（n=24/6.1%）。
Nerandomilast的安全性和耐受性特征與FIBRONEER?-IPF試驗基本一致。最常見的不良事件是腹瀉，在治療的52周內，安慰劑組、nerandomilast 9mg 每日兩次組、nerandomilast 18mg每日兩次組腹瀉的發(fā)生率分別為24.7%、29.5%及36.6%。在血管炎、抑郁或自殺等特別值得關注的不良事件方面，nerandomilast組與安慰劑組之間并無差異。最常導致患者終止治療的不良事件是"病情加重"（即肺纖維化惡化）和腹瀉：nerandomilast 9 mg組、nerandomilast 18 mg組、安慰劑組的病情加重發(fā)生率分別為1.5%、1.0%和3.1%；腹瀉的發(fā)生率分別為1.3%、2.6%和0.5% 。接受基礎尼達尼布治療和未接受基礎尼達尼布治療的患者中，因不良事件導致終止治療的發(fā)生率大致相似。在接受安慰劑、nerandomilast 9 mg和nerandomilast18 mg治療的患者中，嚴重不良事件的發(fā)生率分別為35.2%、31.8%和33.2%。接受安慰劑、nerandomilast 9 mg和nerandomilast 18 mg 治療的患者中，致死性不良事件發(fā)生率分別為5.1%、3.6%和2.0%。
關于 nerandomilast
Nerandomilast（BI 1015550）是一款在研口服選擇性磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制劑，目前正作為特發(fā)性肺纖維化（IPF）和進展性肺纖維化（PPF）的潛在治療方案進行臨床研究。[1,2]
Nerandomilast于2022年2月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予的IPF突破性療法認定。2025年4月獲得FDA授予的PPF突破性療法認定。近期，nerandomilast治療IPF的新藥申請被FDA納入優(yōu)先審評審批程序，預計將于2025年第四季度作出審評決定。Nerandomilast治療PPF的新藥上市申請也已向FDA遞交。目前，nerandomilast治療IPF和PPF的新藥上市申請正在中國和歐盟的相關藥監(jiān)機構接受審評，其他國家和地區(qū)的新藥注冊申報工作也將陸續(xù)展開。
此外，nerandomilast用于治療IPF和PPF已被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）納入優(yōu)先審評審批程序。
關于 IPF 和 PPF
特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一類較為常見的進行性纖維化間質性肺疾病（ILD）。[4] IPF中肺纖維化的根本病因尚不清楚。其癥狀包括活動時呼吸困難、持續(xù)干咳、疲勞和虛弱。[5]該疾病主要影響 50 歲以上的患者，且男性發(fā)病率高于女性。[5]
患有某些非特發(fā)性肺纖維化的ILD 患者也可能出現(xiàn)進行性纖維化表型，稱為進展性肺纖維化（PPF）。在PPF中，通常存在已知的潛在疾病（例如類風濕性關節(jié)炎或系統(tǒng)性硬化癥）導致 ILD。[6]在除IPF以外的ILD中，PPF的定義包括呼吸癥狀加重、生理監(jiān)測中可觀察到疾病惡化，以及影像學檢查結果所證實的疾病進展。[6]
IPF和PPF的患病率因地區(qū)而異。據估計，全球最多可能有360萬人患有IPF，有560萬人患有PPF。[7,8]
